丙型肝炎病毒 Genotype 1b
发现与命名
丙型肝炎病毒（HCV）基因1b亚型的档案，从1990年的一株病毒开始。Kato等人从日本非甲非乙型肝炎患者血清里克隆出完整基因组，毒株编号HCV-J。这株病毒后来被认定为1b亚型的原型株。
1993年，Simmonds等人用NS5区域序列做系统发育分析，把HCV分成6个主要基因型，型下再分亚型。1b与1a并列为1型的两个亚型，命名沿用至今。
传播与全球分布
HCV主要通过血液途径传播。Gower等人估算，全球约8000万人携带可检出的HCV病毒血症。基因1型最普遍，占46%。
Messina等人的数字更细：基因1型感染者约8340万，占全部病例46.2%，约三分之一在东亚。
1b在东亚是绝对主力。中国一项多中心调查覆盖29个省份、11008份样本，采集于2018至2019年。最常见亚型如下：
- 1b：52.2%
- 2a：28.7%
- 3b：7.1%
- 6a：6.4%
- 3a：4.6%
趋势上，基因1型、2型的占比在逐年下降（Tang等）。日本的情况更集中：基因1型几乎全部是1b（Wu等）。
分子特征
HCV是黄病毒科的单股正链RNA病毒，基因组约9600个核苷酸。一个开放阅读框编码约3000个氨基酸的多聚蛋白，切割后得到核心蛋白、E1、E2等结构蛋白，还有NS2至NS5B等非结构蛋白。不同基因型之间核苷酸差异超过30%，同一亚型内部一般低于15%。
1b最特别的地方在NS5A区。Y93H这类耐药相关替换（RAS）在1b里天然存在，未治疗患者就能检出。日本702名1b患者的队列里，Y93H检出率23.6%（Yoshimi等）。治疗失败者体内的NS5A替换，1b集中在L31M/V和Y93H两个位点，1a则更多样（Lontok等）。
临床与公共卫生影响
HCV感染可导致急性、慢性肝炎，也会走向肝硬化、肝细胞癌（Wu等）。1b基数大，是东亚肝病负担里的重要角色。
干扰素时代
聚乙二醇干扰素联合利巴韦林的年代，基因1型持续病毒学应答率约42%，基因2、3型约82%（Manns等）。1b属于难治的那一半。
DAA时代
直接抗病毒药来了以后，耐药图谱变了。Y93H基线阳性是达卡他韦/阿舒瑞韦方案的独立失败预测因素（Yoshimi等）。泛基因型方案解决了这个问题：ASTRAL-1试验里，索磷布韦/维帕他韦治疗12周，总体持续病毒学应答率99%，基因1型患者98.5%（Feld等）。
关键突变
下面四个位点，是1b在DAA时代被盯得最紧的突变。
| 基因 | 突变 | 类型 | 功能影响 |
|---|---|---|---|
| NS5A | Y93H | 非同义替换（RAS） | 降低达卡他韦、雷迪帕韦等NS5A抑制剂的敏感性；未治疗1b患者的基线检出率可达23.6%（日本队列） |
| NS5A | L31M/V | 非同义替换（RAS） | 1b治疗失败者中最常见的NS5A替换之一，与Y93H叠加后耐药水平更高 |
| NS3 | D168A/V | 非同义替换（RAS） | 削弱西咪匹韦等蛋白酶抑制剂与靶点的结合，与治疗失败相关 |
| NS5B | C316N | 非同义替换（天然多态性） | 与达塞布韦敏感性降低相关，在1b毒株中作为天然多态性存在 |
这些替换大多在治疗前就以低频率存在于病毒准种里，药物一压，就被选择出来。测序和耐药监测，就这样成了1b临床管理里的常规动作。
序列存档
GenBank核苷酸库中标注为HCV亚型1b的序列已有23981条。没别的。
参考文献
- Kato N, Hijikata M, Ootsuyama Y, Nakagawa M, Ohkoshi S, Sugimura T, et al. Molecular cloning of the human hepatitis C virus genome from Japanese patients with non-A, non-B hepatitis. Proc Natl Acad Sci U S A. 1990;87(24):9524-9528. DOI: 10.1073/pnas.87.24.9524
- Simmonds P, Irvine B, Yap PL, Kolberg J, Chan SW, Cha TA, et al. Classification of hepatitis C virus into six major genotypes and a series of subtypes by phylogenetic analysis of the NS-5 region. J Gen Virol. 1993;74(11):2391-2399. DOI: 10.1099/0022-1317-74-11-2391
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