Delta Plus(AY.4.2)
Delta Plus(AY.4.2)是 Delta 变异株 AY.4 家族的一支。2021 年下半年在英国快速扩张,一度被看作 Delta 的「接班人」。后来的故事大家都知道,它输给了 Omicron。
一、关键突变
AY.4.2 在亲本 AY.4 基础上多了两个刺突蛋白突变:Y145H 和 A222V。都落在 N 端结构域(NTD)。再加上从 AY.4 继承来的 T95I,这个谱系的 NTD 一共有三处「增量」突变。RBD 里没有新东西,还是 Delta 祖传的 L452R 和 T478K。
| 基因 | 突变 | 类型 | 功能影响 |
|---|---|---|---|
| S | T95I | NTD 错义突变 | 继承自 AY.4。多个谱系趋同出现的位点,功能后果不明确 |
| S | Y145H | NTD 错义突变 | AY.4.2 标志突变。位于 NTD 的 N3 环,后续研究提示与中和敏感性轻微下降有关 |
| S | A222V | NTD 错义突变 | AY.4.2 标志突变。增加 RBD 打开度、轻微增强 ACE2 结合,不削弱血清中和 |
| S | L452R | RBD 错义突变 | 继承自 Delta。增强 ACE2 结合,降低部分抗体中和 |
| S | T478K | RBD 错义突变 | 继承自 Delta。增强 ACE2 结合 |
| S | P681R | 弗林切割位点附近 | 继承自 Delta。促进 S1/S2 切割,增强膜融合 |
| S | D614G | S1 错义突变 | 祖先突变。提升传播效率 |
二、命名由来
Pango 命名有套规矩。B.1.617.2(Delta)的子代多到数不过来。就用别名 AY 加数字缩写,B.1.617.2.4 写成 AY.4。AY.4.2 是 AY.4 的一个子分支,对应完整学名 B.1.617.2.4.2。
归属关系一句话:Delta(B.1.617.2)→ AY.4 → AY.4.2。跟亲本 AY.4 的区别就两个突变,Y145H 和 A222V。没别的。
「Delta Plus」是媒体绰号。2021 年 10 月英国媒体开始大范围这么叫,后来被学术论文沿用。注意一个坑。2021 年 6 月印度媒体曾把带 K417N 的 AY.1 也叫 Delta Plus。两个名字混用过一阵,查资料务必核对 Pango 编号。
三、特征解读
核心特征
新增突变集中在刺突蛋白 NTD,RBD 原样保留 Delta 的 L452R 和 T478K。这是它跟同期其他变异株最大的不同。A222V 早在 2020 年夏天的欧洲 20E(EU1)谱系就出现过。属于趋同突变。结构研究显示它会增加 RBD 的打开程度,轻微增强 ACE2 结合。血清中和不受影响。
为什么值得关注
因为它在英国的占比涨得太快。2021 年 9 月 19 日当周只占 Delta 病例的 3.8%。11 月 15 日当周已经到 20.3%。英国卫生安全局(UKHSA)2021 年 10 月 20 日把它列为调查中的变异株(VUI-21OCT-01)。理由是增长率相对其他 Delta 谱系高出约 19%。
与同类谱系的差异
跟亲本 AY.4 比,多了 Y145H、A222V 两个 NTD 突变,增长优势明确。跟同期出现的 B.1.617.2+E484K 比,AY.4.2 的免疫逃逸弱得多。后者对疫苗血清的中和滴度掉了 4 倍以上。跟 2021 年 11 月底冒出来的 Omicron 比,AY.4.2 这点优势又不算什么。很快被取代。
四、全球分布
主战场在英国。截至 2021 年 11 月 23 日,GISAID 上有超过 4.8 万条 AY.4.2 序列。来自 42 个国家,绝大多数出自英国。2021 年 12 月它仍占英国测序毒株的两成左右,随后被 Omicron 挤出舞台。
| 地区/国家 | 序列数 | 占比 | 趋势 |
|---|---|---|---|
| 全球(42 国) | >48,000(GISAID,截至 2021-11-23) | 100% | 2021 年 11 月达峰,12 月起被 Omicron 取代 |
| 英国 | 全球最大单一来源 | 占 Delta 病例比例 3.8%→20.3%(2021-09-19 至 11-15 当周) | 9 到 11 月持续快速上升 |
| 丹麦 | 未单列 | 检出占比最高约 4%(2021-11-21) | 首例 2021-08-04。先回落,10 月底起再上升 |
| 波兰、罗马尼亚 | 未单列 | 检出频率 >1%(截至 2021-11-23) | 缓慢扩散 |
| 保加利亚 | 未单列 | 以 AY.4.2.1 亚系为主 | 输入后本地传播,与英国共享扩散链 |
除英国外,各国占比基本都在个位数徘徊。丹麦最高时到过 4%。波兰、罗马尼亚超过 1%,保加利亚以 AY.4.2.1 亚系为主。整体看,它是围着英国转的谱系,全球扩散有限。
五、传播力评估
相对增长优势
两个独立口径都指向同一结论:增长优势明确,但不夸张。UKHSA 估计它的增长率比同期其他 Delta 谱系高约 19%。REACT-1 社区抽样研究(英格兰,2021 年 9 到 11 月)也算过。繁殖数比当时主流谱系 AY.4 高 15%(95%CI 8-23%)。
免疫逃逸能力
弱。丹麦活病毒中和试验显示,AY.4.2 相对早期流行株 D614G 的中和滴度降了 2.3 倍。跟 B.1.617.2、AY.4 比,没有显著差别。巴斯德研究所的试验里,疫苗接种者血清对它的敏感性只降 1.3 到 3 倍。个别单抗(Imdevimab)出现中和不完全。真实世界数据更直接。苏格兰 540 万人的研究里,两剂疫苗预防 AY.4.2 有症状感染的有效性仍有 73%(95%CI 62-81)。
临床严重性
证据打架。苏格兰 EAVE-II 队列发现,未接种人群感染 AY.4.2 后住院或死亡的风险更高。风险是普通 Delta 的 1.77 倍(95%CI 1.02-3.07)。另一项苏格兰研究做多变量调整后,结论相反。AY.4.2 的内在严重性跟非 AY.4.2 的 Delta 几乎一样。累计比值比 0.99(95%CI 0.76-1.27)。综合看,撑不起「更凶」的结论。疫苗对重症的保护也没掉队,预防住院/死亡的有效性 87%(95%CI 74-93)。
一句话收尾:AY.4.2 是 Delta 家族里增长最快的一支。靠的是小幅传播优势,不是免疫逃逸,严重性也没明显变化。Omicron 一来,它退场了。没别的。
参考文献
- Eales O, Page AJ, de Oliveira Martins L, et al. SARS-CoV-2 lineage dynamics in England from September to November 2021: high diversity of Delta sub-lineages and increased transmissibility of AY.4.2. BMC Infect Dis. 2022;22(1):647. DOI: 10.1186/s12879-022-07628-4
- Kerr S, Vasileiou E, Robertson C, et al. COVID-19 vaccine effectiveness against symptomatic SARS-CoV-2 infection and severe COVID-19 outcomes from Delta AY.4.2: cohort and test-negative study of 5.4 million individuals in Scotland. J Glob Health. 2022;12:05025. DOI: 10.7189/jogh.12.05025
- Lassaunière R, Polacek C, Fonager J, et al. Neutralisation of the SARS-CoV-2 Delta variant sub-lineages AY.4.2 and B.1.617.2 with the mutation E484K by Comirnaty (BNT162b2 mRNA) vaccine-elicited sera, Denmark, 1 to 26 November 2021. Euro Surveill. 2021;26(49):pii=2101059. DOI: 10.2807/1560-7917.ES.2021.26.49.2101059
- Saunders N, Planas D, Bolland WH, et al. Fusogenicity and neutralization sensitivity of the SARS-CoV-2 Delta sublineage AY.4.2. EBioMedicine. 2022;77:103934. DOI: 10.1016/j.ebiom.2022.103934
- Ginex T, Marco-Marín C, Wieczór M, et al. The structural role of SARS-CoV-2 genetic background in the emergence and success of spike mutations: the case of the spike A222V mutation. PLoS Pathog. 2022;18(7):e1010631. DOI: 10.1371/journal.ppat.1010631
- Alexiev I, Giovanetti M, Cella E, et al. Initial introduction and spread of the SARS-CoV-2 AY.4.2.1 Delta variant in Bulgaria, a genomic insight. J Med Virol. 2022;94(12):6060-6064. DOI: 10.1002/jmv.28033
- Pascall DJ, Vink E, Blacow R, et al. Directions of change in intrinsic case severity across successive SARS-CoV-2 variant waves have been inconsistent. J Infect. 2023;87(2):128-135. DOI: 10.1016/j.jinf.2023.05.019
