呼吸道合胞病毒A型 ON1
发现与溯源
2010年11月，加拿大安大略省公共卫生实验室在常规RSV分子监测中发现了一个此前从未见过的RSV-A基因型。这批毒株的G基因第二高变区（HVR2）C末端多出了一段72个核苷酸的框内串联重复。实验室把这个新基因型命名为ON1——O代表安大略省（Ontario），N代表新型（Novel），1是序号。2012年3月，Eshaghi等人将详细鉴定结果发表在PLoS ONE上。后来墨西哥圣路易斯波托西的回顾性筛查把ON1的最早检出时间推到了2009年11月，比加拿大早近一年。贝叶斯系统地理学分析推算，ON1的最晚共同祖先大概出现在2008–2009流行季前后。
分子特征
RSV属于肺病毒科正肺病毒属，基因组为约15.2 kb的单股负链RNA，编码11个蛋白。G蛋白和F蛋白是两个主要表面抗原。F蛋白介导膜融合，序列高度保守。G蛋白负责与宿主细胞受体结合，承受的免疫选择压力最大——第二高变区（HVR2）是其变异最剧烈的区段。ON1的标志就是HVR2 C端那段72 nt重复。翻译后G蛋白多出24个氨基酸，其中23个是重复序列。这段重复区域内新增了7个潜在O-糖基化位点（包括第270、275、283位的O-连接糖受体），可能通过增加糖基化遮蔽来帮助病毒逃避已有抗体识别。RSV-A ON1的全球平均进化速率约为4.10×10⁻³替换/位点/年，与RSV-A整体进化速率无显著差异。基本再生数R₀估计约1.01，提示传播强度与之前的流行基因型相当。
全球替代与流行
ON1出现后以惊人的速度取代了此前主导的RSV-A基因型。在德国，2011/12流行季ON1占比仅10.1%，到2012/13季已成为优势基因型，之后连续多个流行季保持主导地位。韩国2011/12季首次检出ON1，2012/13季占比飙升至91.7%，2013年以后100%的RSV-A分离株均为ON1。中国于2011年首次报道ON1，到2013–2015年间已完全取代NA1成为最主要的RSV-A基因型。到2014年，ON1至少在21个国家被记录。如今全球范围内ON1是RSV-A的绝对优势基因型——GISAID数据库2010–2023年间收录的ON1序列达15,757条，分布遍及各大洲。没有别的RSV-A基因型能在这么短的时间内完成如此彻底的全球替代。这一过程让人想起1999年在布宜诺斯艾利斯发现的RSV-B BA基因型——它带有60 nt的G基因重复，同样在几年内横扫全球RSV-B。
关键突变
ON1谱系的分子标识不仅限于那72 nt的重复。在重复区域内外，积累了一系列氨基酸替换和糖基化位点变化，共同塑造了它的进化轨迹。以下为核心突变一览：
| 基因 | 突变 | 类型 | 功能影响 |
|---|---|---|---|
| G | 72 nt框内串联重复（nt 792–863） | 插入/重复 | G蛋白延长24 aa；新增7个O-糖基化位点；增强病毒附着效率；伪型病毒实验显示删除重复后感染效率下降 |
| G | N178G（AAC→GGC） | 错义突变 | 位于CCD保守结构域，涉及受体结合；为ON1-5谱系的特征标记，2015年首次在中国和荷兰检出 |
| G | Y273N（TAT→AAT） | 错义突变 | 位于原始GXXSPSQ基序；与L274P组合可产生4种不同的序列基序变异，分布于原始段和重复段 |
| G | L274P（CTA→CCA） | 错义突变 | 同上区域；两种替换的组合是多次独立重复事件的分子证据 |
| G | 黏蛋白样区4处氨基酸变异（ON1-5谱系） | 多重错义 | 位于两个黏蛋白样区；影响糖基化模式；未发现与临床严重程度直接关联 |
| G | HVR2 B段加速变异 | 随机替换 | 重复段的C端拷贝（B段）比N端拷贝（A段）积累更多突变，承受更强的正选择压力 |
临床与公共卫生影响
关于ON1的临床严重程度，不同研究结论并不一致。越南芽庄的一项基于人群的前瞻性监测（2010–2012年，1854例ARI患儿）给出了最明确的信号：ON1感染导致下呼吸道感染的风险是NA1的2.26倍（95%CI: 1.37–3.72），影像学确诊肺炎风险增加1.98倍（95%CI: 1.01–3.87）。德国的一项多中心研究（2011–2017年）在PICU亚组中也观察到ON1感染患儿的中位住院时间延长1天（8天 vs 7天），氧疗时间延长2天。但在儿科门诊和普通病房层面，ON1与非ON1基因型的临床表现差异不大。上海的研究也未发现ON1-5谱系与其他ON1谱系在临床表现上存在显著不同。换句话说，ON1在PICU层面的重症倾向有数据支持，但在整个感染谱系中这个信号并不均一。RSV整体疾病负担极为沉重——WHO估计全球每年约3.6百万RSV相关住院和约10万5岁以下儿童死亡，其中97%发生于低收入和中等收入国家。ON1作为当前RSV-A的全球主导基因型，其持续演化直接关系到单克隆抗体（nirsevimab、clesrovimab）和母体疫苗（RSVpreF）的长期有效性。目前已从27个国家的417条序列中发现丢失了72 nt重复特征但系统发育仍聚类于ON1的变异株——这些"非典型ON1"的临床和生物学意义有待进一步研究。
亲本谱系与进化位置
ON1直接从NA1基因型衍生而来。NA1是GA2基因型大分支下的一个亚型，在ON1出现前是北美和东亚等多地RSV-A的优势基因型。重组或模板切换是产生72 nt重复最可能的分子机制——RNA二级结构分析支持这一假说。ON1的快速扩张不仅是G基因适应性优势的体现，也利用了NA1等旧基因型已建立的流行生态位。2022年的分类学研究建议将NA1、NA2和N4统一归入GA2基因型，而ON1由于那72 nt重复的存在，在GA2大分支内部形成了一个独立的强支持单系群。
参考文献
- Eshaghi A, Duvvuri VR, Lai R, et al. Genetic variability of human respiratory syncytial virus A strains circulating in Ontario: a novel genotype with a 72 nucleotide G gene duplication. PLoS ONE. 2012;7(3):e32807. DOI: 10.1371/journal.pone.0032807
- Duvvuri VR, Granados A, Rosenfeld P, et al. Genetic diversity and evolutionary insights of respiratory syncytial virus A ON1 genotype: global and local transmission dynamics. Sci Rep. 2015;5:14268. DOI: 10.1038/srep14268
- Comas-García A, Noyola DE, Cadena-Mota S, et al. Respiratory syncytial virus-A ON1 genotype emergence in central Mexico in 2009 and evidence of multiple duplication events. J Infect Dis. 2018;217(7):1088-1096. DOI: 10.1093/infdis/jiy025
- Yoshihara K, Le MN, Okamoto M, et al. Association of RSV-A ON1 genotype with increased pediatric acute lower respiratory tract infection in Vietnam. Sci Rep. 2016;6:27856. DOI: 10.1038/srep27856
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- Zhao X, Wang C, Jiang H, et al. Analysis of circulating respiratory syncytial virus A strains in Shanghai, China identified a new and increasingly prevalent lineage within the dominant ON1 genotype. Front Microbiol. 2022;13:966235. DOI: 10.3389/fmicb.2022.966235